再鼎niraparib落地中国的路径 | 江湖之 PARP抑制剂系列
撰文 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
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自2016年7月Tesaro公布PARP抑制剂niraparib亮眼的Ⅲ期临床数据后，niraparib就引发了业界极大的关注。而两个月后，再鼎引入niraparib在中国市场的独家研发和销售权，可以说是相当成功的交易。
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达成交易半年后，niraparib即获FDA批准上市，成为全球第三个上市的PARP抑制剂产品。在目前三足鼎立的竞争态势中，niraparib未曾落下风，一度呈现后来居上的潜力。
对于再鼎而言，niraparib不仅产品力出色、具备相应的国际和国内关注度，也是其产品线中距离商业化最近的资产。在国际数据互认的利好政策趋势下，再鼎的目标和行动可能充分参考、借鉴现有数据，快速推动niraparib落地中国，再现其在国际成功推动上市的策略。在rucaparib还未进入中国的状态下，olaparib将会是niraparib的主要竞争对手。
非BRCA与二线治疗你追我赶
2012年5月，默沙东将处于Ⅰ期临床的niraparib以极低的700万美元首付转让给Tesaro。在当时大药企纷纷抛售PARP资产的趋势下，默沙东不是第一个，也不是唯一一个判断失误的（辉瑞转让出的产品成功上市），但可能是输得最冤枉的一个。
默沙东在2008年启动了一项niraparib的Ⅰb临床，入组119名患者，当时对BRCA突变已经有相当的了解。但是，默沙东却并没有等待这项研究结果出来（2013年公布），就在2012年低价转让了niraparib。而在2013年ASCO上，这项Ⅰ期临床的最终结果显示出不错的潜力，推荐剂量中，75%的卵巢癌患者达到实体肿瘤疗效评价应答标准（RECIST）；所有剂量水平中（30~400毫克每天），卵巢癌患者的RECIST应答率达46% ，其中BRCA突变卵巢癌患者RECIST应答率为50%。
这一Ⅰ期临床的积极结果，让默沙东大为失意，可能并不甘心就此错失PARP，2017年7月，默沙东与阿斯利康宣布在肿瘤领域启动战略性全球合作，重点针对olaparib在单药和联合用药（如与默沙东PD-1单抗）方面的开发。
拿下这笔划算交易的Tesaro也很快开始乘胜追击。在结果公布一个多月后，Tesaro就宣布启动Ⅲ期临床NOVA。NOVA是双盲、随机临床研究，采用300mg/天的剂量，计划纳入360位存在BRCA突变、铂敏感的复发难治卵巢癌患者，主要评价指标是PFS。2014年最后一个季度，Tesaro又在NOVA试验中纳入新的队列，招募了180名非BRCA突变的卵巢癌患者，2015年又在此队列中纳入130名非BRCA、同源重组缺乏的患者。
而从NOVA起，3年时间中，Tesaro陆续启动了5项较为重要的临床。包括针对BRCA突变乳腺癌的Ⅲ期临床BRAVO，4线治疗卵巢癌的Ⅱ期临床QUADRA，与贝伐单抗联合治疗卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的Ⅰ/Ⅱ期临床AVANOVA，一线治疗卵巢癌的Ⅲ期临床PRIMA，联合Keytruda治疗三阴乳腺癌和卵巢癌的 Ⅰ/Ⅱ 期临床TOPACIO。
到了2016年6月，NOVA研究一项积极数据的公布，成为促成niraparib上市的关键。NOVA研究显示，应用niraparib的BRCA突变患者中，中位PFS达21月，相较安慰剂组5.5月有明显优势，整体死亡风险下调74%。随访至18个月，niraparib组50%的患者还未出现疾病进展。而在无BRCA组患者中，仍然保存一定优势，中位PFS达9.3月，对比安慰剂组3.9月，此类患者的整体死亡风险下调55%。依靠这项数据，niraparid于2017年3月获FDA批准上市。
niraparid一获批即用于卵巢癌二线维持治疗，这在当时的竞争中占据了一定优势，因为首个上市的PARP抑制剂olaparib用于卵巢癌的四线治疗，第二个上市的PARP抑制剂、Clovis的rucaparib用于卵巢癌的三线治疗。另一个非常关键的点在于niraparid可以用于非BRCA突变的人群，这进一步扩大了niraparid的应用范围与人群。有数据显示，美国BRCA突变的患者大概仅占患者总数的10%~15%。这一成功的意义并不仅在于扩展患者人群，同时也扩宽了业界对于PARP抑制剂应用范围的认知，引领企业开发PARP抑制剂在非BRCA患者中的应用。
当然，向二线推进、应用于更广阔的非BRCA卵巢癌患者也是olaparib和rucaparib努力的方向，niraparid在这两点的优势其实并没有保持太久。niraparid获批5个月后，olaparib就凭借SOLO-2和Study19研究的积极结果（SOLO-2显示，中位PFS达到19.1个月，BICR中位PFS达到30.2个月，对照组5.5个月；Study19显示非BRCA突变患者中，PFS达到8.4个月，对照组4.8个月）扩展到卵巢癌的二线维持治疗，且无需再进行BRCA检测。今年4月，rucaparib也凭借ARIEL3研究的积极结果（所有卵巢癌患者中，中位PFS达到10.8个月，BRCA突变患者中PFS达16.6个月，对照组5.4个月）获FDA批准用于卵巢癌二线维持治疗，同样不再需要BRCA突变的检测。
从目前销售数据来看，Tesaro公布的2017年财报显示，niraparid上市后9个月净销售1.088亿美元，最后一季度卖了4300万美金。超过4000名美国患者应用niraparid。Tesaro的CEO还在财报中表示，60%使用PARP产品的卵巢癌患者选择niraparid。在Tesaro公布的2018一季度财报中，niraparid销售达到4900万美元。根据阿斯利康公布的数据，olaparib在2017年销售达2.97亿美元，2018年一季度销售达1.19亿美元。
卵巢癌第一战
PARP抑制剂领域已上市的3个产品近两年始终处于难分伯仲的胶着状态，竞争态势与格局总处于动态变化中。
卵巢癌的二线维持治疗显然不是竞争的终点，向更早期的一线治疗推进是3个企业的焦点之一，阿斯利康2013年启动了一线维持治疗卵巢癌的Ⅲ期临床研究SOLO-1，Tesaro也于2016年启动了一线维持治疗的Ⅲ期临床PRIMA，据企业透露的信息，这两项研究均会在今年公布结果。Clovis开展了与化疗对比一线治疗卵巢癌的Ⅲ期研究ARIEL4，今年又新启动rucaparib联合Opdivo 一线维持治疗的Ⅲ期研究ATHENA。
适应症的扩展则是PARP抑制剂横向竞争的关键。由于BRCA突变在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌3个领域比较常见，这3个瘤种成为了竞争白热化的领域。
PARP抑制剂在这三个肿瘤领域战况怎样？
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总第606期 / 登录研发客网站www.PharmaDJ.com可浏览更多文章